Os EUA contestaram o reatamento das relações com a URSS e suspenderam a ajuda económica a Cuba. Por parte do novo regime cubano, surgiram acusações de os EUA desencadearem acções de sabotagem. A separação era cada vez mais evidente.
Em 29 de Junho de 1960 o governo cubano confiscou a refinaria da Texas Oil Company, porque não aceitava petróleo soviético, e dias depois foram as refinarias da Shell e Esso.
Como represália, Eisenhower decretou a redução em 25% da quota de importação de açúcar. (700 mil toneladas). O azedar das relações teve um outro passo em Outubro quando Fidel decretou a nacionalização dos prédios urbanos e os EUA responderam proibindo quase todas as exportações para Cuba.
O embargo total foi dado em Dezembro e em 3 de Janeiro de 1961 deu-se a ruptura diplomática, já com John Kennedy na Casa Branca. Três meses depois, em Abril, aviões dos EUA bombardearam alguns alvos na ilha - preparando a invasão a partir da Baía dos Porcos - e horas depois o governo cubano anunciou que a revolução era de tipo socialista.
Após o fracasso da tentativa dos anticastristas tomarem o poder, seguiram-se várias conspirações, tentativas de subversão e eliminação física de Fidel, mas nenhum objectivo foi conseguido, a não ser, fortalecer a popularidade do «comandante». Em 3 de Fevereiro de 1962 Kennedy ordenou o bloqueio total.
O ponto mais «quente» das inimizades entre Cuba e os EUA teve lugar em Outubro. No dia 14 um avião espião revelou que a URSS estava a instalar na ilha rampas de lançamento de mísseis de alcance intermédio e estruturas para bombardeiros com presumível capacidade nuclear.
No dia 22, com o apoio dos aliados da Nato, Kennedy decretou a «quarentena» naval sobre Cuba e advertiu que a intenção da frota soviética de violar o bloqueio naval constituía um caso de guerra.
Em 28 de Outubro, Krushchev, temeroso das consequências de um confronto nuclear directo, cedeu e mandou aos seus barcos dar meia volta. Em troca, os Estados Unidos levantaram o bloqueio naval e comprometeram-se a não invadir ou financiar a invasão da ilha.
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